Действия фильма разворачиваются после событий предыдущей части. Майлз уже успел стать повзрослевшим юношей. Именно он после смерти Питера Паркера стал Человеком-пауком. Эксперименты Кинг Пина с портальным оружием удалось предотвратить лишь с помощью других паучих супергероев. После спасения мира все они разбрелись по своим вселенным.
Однако новая угроза вновь объединит супергероев. Смогут ли они противостоять новым опасностям и в очередной раз предотвратить гибель человечества. Ставки в этой игре слишком высоки, но у счастью Мвйлз уже не тот зелёный юнец, которым был раньше. Теперь в его руках судьба многих миров.