Джон Рэмбо сейчас живёт в Таиланде, в буддийском монастыре, зарабатывая дополнительные деньги, принимая участие в нелегальных поединках боевых искусств. Полковник Траутман, наконец, выследив солдата, просит его присоединиться к нему в секретной миссии по поставке оружия афганским повстанцам, сражающимся с Советскими войсками. Уставший от войны, кровопролития и потерь, Рэмбо отказывается. Однако Траутман в любом случае отправляется на операцию, в ходе которой он был схвачен и помещён в грозный советский аванпост.

Когда Рэмбо сообщили об этом, он немедленно вылетел в Афганистан, чтобы спасти своего друга и наставника. Присоединившись к местным повстанцам, в том числе маленькому мальчику, Джон воочию наблюдает жестокость, когда советские вертолёты атакуют деревню, в которой он находится, без разбора убивая как мятежников, так и мирных жителей. Тем временем Траутман подвергается пыткам, но отказывается разглашать цель своего задания или что-нибудь о Рэмбо, когда советские военные обнаружили, что Джон находится в этом районе. Жизнь Траутмана на грани, поэтому герой должен найти способ проникнуть на советскую базу, спасти полковника и помочь устранить советское присутствие на афганской земле.

Будучи помещённым в федеральную тюрьму за его «небольшую» эскападу в Орегоне несколько лет назад, Рэмбо решил, что это лучшее место для жизни, чем общение с неприветливой американской публикой, которая его презирает и маркирует как «убийцу детей» из-за его службы во Вьетнаме. Однако его старший офицер, полковник Траутман, думает иначе: он считает, что Джон — единственный мужчина в стране, имеющий шансы на успех в разведывательной миссии в джунглях Вьетнама. Цель операции: найти американских военнопленных, все ещё находящихся в лагере вьетконгонцев. Герой должен добраться до лагеря, из которого он сбежал во время своей военной службы, и сфотографировать американских солдат.

При успешном выполнении задания Рэмбо получит президентское помилование. У него есть 36 часов, чтобы быть сброшенным с воздуха в коммунистический Вьетнам и найти доказательства. Однако его начальство — белые воротнички яппи — заинтересованные только в сокрытии — не ожидают, что он преуспеет. Когда Джон находит действующий лагерь для военнопленных, американцы отдают его злобным русским и вьетконгским силам, и Рэмбо должен самостоятельно идти к свободе. Для солдата начался ещё один Крестовый поход...