Нью-Йорк, наши дни. В городе, где небоскрёбы смыкаются над улицами, а каждый переулок хранит чью-то тайну, судьба сводит вместе трёх героев, чьи представления о справедливости несовместимы. Человек-паук — парень, привыкший брать ответственность за чужие ошибки, — вновь оказывается в центре опасного противостояния. Он пытается остановить угрозу, но его методы вызывают подозрения у Карателя: тот привык вершить расправу жёстко, без компромиссов и сомнений. А там, где напряжение достигает предела, появляется Халк — и любое недоразумение мгновенно оборачивается разрушительной схваткой.

Герои вступают в конфликт друг с другом, и каждый видит в противнике источник бед. Паучьи сети, карающие выстрелы и сокрушительная мощь сталкиваются в вихре взаимного недоверия. Но постепенно разрозненные факты складываются в тревожную картину: их столкновение — не случайность. Кто-то намеренно стравил их, наблюдая со стороны за тем, как хаос пожирает город. Чтобы выстоять, вчерашним врагам придётся объединиться и отыскать того, кто скрывается в тени и дёргает за нити. Иначе следующий удар обрушится на них самих — и на всех, кто окажется рядом.

Действия фильма разворачиваются после событий предыдущей части. Майлз уже успел стать повзрослевшим юношей. Именно он после смерти Питера Паркера стал Человеком-пауком. Эксперименты Кинг Пина с портальным оружием удалось предотвратить лишь с помощью других паучих супергероев. После спасения мира все они разбрелись по своим вселенным.
Однако новая угроза вновь объединит супергероев. Смогут ли они противостоять новым опасностям и в очередной раз предотвратить гибель человечества. Ставки в этой игре слишком высоки, но у счастью Мвйлз уже не тот зелёный юнец, которым был раньше. Теперь в его руках судьба многих миров.